성인(18세 이상)에서의 WES의 결과의 특성과 진단에 대한 것을 정리한다. 이 논문은 계속적으로 2014년에 JAMA에 출판한 소아 대상 WES 의 결과들의 분석 과 비교함.
WES를 통해 소아의 경우 25% 정도 진단이 되는것에 비해 성인의 경우 17.5% (85/486) 의 비율로 진단이 됨. 18-30세의 경우 23.9% 진단이 되고 30세 이상의 경우 10.4% 진단이 됨. 두개의 질병이 진단된 경우는 7%. 신경계, 골격계, 머리, 목, 성장에 장애가 있는 경우에 진단이 되는 빈도가 높음. 진단 비율은 가족력의 정보의 유무와 상관없고 autosomal dominant 의 61.4% 는 de novo mutation에 의한것.
여기서는 WES 를 통한 exotic deletion, duplication 의 detection은 진단에 포함되지 않았음. 단 SNP array 를 QC로 했기에 3명의 환자에서 large deletion, CNV가 발견할 수 있었다. 또한 mitochondria 역시 sequencing을 했기에 2명의 환자에게서 causal variant를 찾을 수 있었다.
분자 진단은 관측되는 phenotype, 예상되는 inheritance와 일관성이 있는 Mendelian disease gene의 pathogenic 혹은 likely pathogenic 만을 포함한다.
각 환자들에게 하나 이상의 HPO를 할당. 그래서 이 HPO를 이용해서 phenotype class 별 진단 비율 확인.
아래 표는 환자의 나이별 분포 및 진단 비율
486명의 환자의 WES 결과 중 85명의 환자에게 분자 진단이 내려졌고 진단이 내려진 환자 중 2 환자는 mitochondria에의 deletion(mitochondria sequencing을 통해 확인), mutation에 의한 것이였고 3환자의 경우 CNV, large deletion에 의한 것(SNP array를 통해 확인). 나머지 환자 80명들의 진단은 WES 에 의한 것으로 111개의 distinct variant가 원인으로 밝혀짐.
111개의 variant중 SNV가 84개(75.7%), indel 이 26(23.4%)개, 나머지 한개는 double mutation variant. 84개의 SNV중 57개가 missens, 16개가 nonsense, 10개가 splice site, 1개가 initiation codon mutation.
아래는 inheritance pattern의 비율. JAMA의 것(신생들의 분석 결과)과 비슷.
아래 표가 사용된 HPO term의 빈도수
위 표는 환자들에게 할당된 HPO term들의 빈도를 의미한다.
환자당 평균 10개의 HPO term이 할당. HPO term을 바탕으로 환자에게 하나 이상의 HPO phenotype class 부여. 아래 그림에서 볼수 있드시 신경계, 근육 조직, 골격계의 비정상이 가장 많은 class 이다.
아래 그림 b 에서 볼수 있듯 진단은 phenotype에 dependent 하다. 머리/목, 성장, 근육 조직, 신경계 등의 문제가 있는 경우 진단이 더 잘 되고 가슴, 종양등과 관련된 phenotype 의 경우 진단이 잘 안되었다.
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